作为美国戈谢病基金会NGF的总裁，Brian工作的重点之一是推动对疾病自然史研究，这和他作为戈谢患儿的亲身经历有关。
戈谢病是由于溶酶体中葡萄糖脑苷脂酶GBA功能缺陷，葡萄糖脑苷脂在多个脏器甚至脑中贮积，导致受累出现病变，临床表现为脾肝超常肿大、贫血和血小板减少、以及骨痛和神经系统症状等。
Brian四岁时被确诊，随即作为年龄最小的患者加入全球首个酶替代疗法的临床试验。奇怪的是，接受的其他七位患者并未觉察到显著改善，而对Brian而言则是药到病除立竿见影，一针即可恢复其生龙活虎的顽童本色。
从整体统计数据来看，八分之一的有效性实在算不上令人鼓舞。但领衔这项研究的Roscoe教授和健赞总裁Termeer对每一位患者的病史病情都了然于胸，而正是亲眼看Brian前后的云泥之别，坚定了他们继续推进的信心。接下来在对给药剂量做出调整后，Ceredase有效性比例大幅提升，随后正式获批。在给FDA提交的四项试验证据中，两项n=1的自身基线对照数据起到了重要作用。没有Brian，也许就不会有后来的Ceredase，而没有Ceredase，更不会有今天的Brian。在这个过程中，患者和新药可以说是实现了相互成就。
疾病自然史是指在未经干预的情况下，疾病从发生到进展，直至稳定、痊愈或者恶化并导致个体死亡或永久性功能丧失的预后和转归过程。对疾病自然史的深入研究和全面了解，是人类获得疾病诊断、进展、转化、结局等信息的基础，并可为新疗法的研发上市，以及有效性安全性评估提供支持和依据。
近日，药监局药品审评中心发布《罕见疾病药物开发中疾病自然史研究指导原则》。文件指出，疾病自然史的研究在罕见病药物开发的不同阶段都可发挥重要作用，特别在特定患者人群的识别、研究设计、生物标志物的识别与开发、作为外部对照组、临床结局评估，甚至在量化疾病负担和医保准入方面的价值，可谓考虑周详，面面俱到。
原则指出，疾病自然史研究结果可提供未经的疾病发生发展数据，继而可作为外部对照，用以证明试验药物的疗效。原则并对研究方案需要重点考虑的问题及数据质量做出要求，同时对研究方法做出划分，指出队列研究、病例对照研究和横断面研究等诸方法各有利弊，具体方法的选择很大程度上取决于研究人员对特定疾病的了解以及当前存在的选择。
指导原则进一步提出，开展自然病史研究应参考ICH、真实世界研究等相关指导原则，并在以下四个方面给出建议：
研究发起方应及早与药监部门沟通交流，提升研究效率
鼓励患者群体的参与，研究发起方扩展至患者或者研究者，有利于提前开展疾病自然史研究。患者长期持续的参与可以确保数据稳健性，有助于研究设计与执行
在满足解决临床未满足需求和监管要求前提下，倡导灵活的数据采集、利用及共享，最大化利用数据价值
充分保护受试者隐私，保证数据保密性
原则开篇即援引美国FDA的《罕见病：用于药物开发的自然病史研究指导原则》，可谓取法乎上。但在研究主体，规范标准以及资金配套等方面，不免细节欠奉语焉不详。
参考国际经验，疾病自然史研究的主体多元化同时，在顶层设计，分工合作和资金支持方面还有一些值得借鉴之处。
美国国立卫生研究院NIH下属的转化科学促进中心NCATS为罕见病患者注册和登记数据库提供多方面支持，并为其他相关机构提供指导
罕见病NORD也已建立了一个跨多个病种的罕见病登记平台，以收集确定相关疾病自然进展所需的数据
同时FDA积极鼓励在自然史研究中利用智能平台，最大化实现数据共享
在至关重要的资金支持方面，FDA联合国立卫生研究院资助了多项罕见病自然史研究，从申请提交，到资助确认和结题建立了一套完整的流程
2022年FDA收到43份自然史研究的资助申请，并拨款1100万美元用于未来四年内支持创新研究的自然史的研究
在此背景下，自然史研究在多个罕见病新药的研发，报批和上市后监测等重要环节起到重要作用。庞贝的美而赞, 黏多糖贮积症的唯铭赞，肝小静脉闭塞药的去纤苷钠，脊髓性肌萎缩症的口服药利司扑兰，以及稍早在中国获批并有望进入本轮国谈的高氨血症新药卡谷氨酸分散片等，在其研发过程中都不同程度地受益于相关研究和外部对照。而Brian任职的美国戈谢病基金会NGF，早在1991年即开始搭建患者登记平台，持续追踪近六千名患者的自然史和诊疗情况，为多个戈谢病新药的研发上市提供了有力的支持。
筚路蓝缕以启山林。高质量的自然史研究孰不容易，半路出家另起炉灶更是挑战重重。借鉴先进经验，探索合作接轨，或可事半功倍，实现相互成就。
